Spider-Man 2 is de opvolger van Spider-Man (2018) en Spider-Man: Miles Morales (2020). Deze games zijn exclusief voor de PlayStation uitgebracht. In Spider-Man 2 komen beide verhaallijnen samen. Kraven the Hunter, de schurk in het spel, heeft het op beide Spider-Men gemunt. Maar ook Lizard en Black Cat zullen opduiken. Het valt nog af te wachten wat exact de rol van Venom zal zijn.
Het verhaal spitst zich voornamelijk op Peter Parker, Miles Morales en Harry Osborn toe. Peter heeft een nieuwe job, Miles groeit onder Peters begeleiding steeds meer in zijn rol en doet er alles aan om een betere Spider-Man te worden. Harry heeft een lange periode van ziekte doorgemaakt, maar krijgt nu een tweede kans om zijn leven te leiden. Deze 3 jongemannen komen in de volgende fase van hun leven en zullen een aantal moeilijke keuzes moeten maken.
