Johnny Depp en Benicio Del Toro spelen de hoofdrollen in Terry Gilliams bewerking van Hunter S. Thompsons cultroman. Journalist Raoul Duke (Depp) en zijn advocaat Dr. Gonzo (Del Toro) arriveren in Las Vegas, ogenschijnlijk zodat Raoul de Mint 400 off-track race kan verslaan. Het duo begint aan een drugsverslaving vol levendige hallucinaties. Ze checken in bij het Mint Hotel en bezoeken het Bazooka Circus casino terwijl ze high zijn van de ether. Het hedonistische weekend gaat de volgende dag verder, waarbij Raoul en Gonzo onderweg verschillende excentrieke personages ontmoeten.